Nell'anno 1478, il Consiglio dei Dieci, organo delegato della Serenissima Repubblica al riconoscimento e regolarizzazione delle confraternite a Venezia, dà il proprio assenso all'istituzione della Scuola Grande di S.Rocco. Inizialmente l'associazione non possiede una sede stabile: si sposta nei decenni dalla chiesa di S.Giuliano a quella di S.Silvestro, fino a giungere nel pressi della chiesa dei Frati Minori (Frari) i quali, come spesso accadeva a quei tempi, non vedevano di buon occhio l'insediarsi di tali congreghe filo-religiose a causa del successo da esse riscontrato.

Dopo alcuni anni, nel 1485 la Scuola entra addirittura in possesso della reliqua del santo: a quel punto si rende indispensabile realizzare una sede appropriata all'importanza del tesoro custodito e capace di accogliere le migliaia di persone che ogni anno affollano la Scuola. Con tale intenzione, nei primi decenni del XVI° secolo si incarica Bartolomeo Bon di occuparsi della costruzione della nuova sede. Crescenti e costanti dissapori con la committenza della Scuola, portano all'allontanamento del Bon: siamo nel 1524 ed al suo posto vengono chiamati i fratelli Lombardo (Sante e Giulio).

Al momento del loro intervento, probabilmente l'edificio si presentava completato del piano terra e quindi impostato nella sua struttura essenziale. Purtroppo anche i nuovi incaricati non trovano l'ambiente ideale per concludere l'opera tanto che nel 1527 viene definitivamente affidato l'impegno allo Scarpagnino. Ad esso dobbiamo la conclusione della facciata sul campo e la realizzazione dello scalone interno di collegamento: sostanzialmente l'edificio era compiuto alla metà del secolo (1549), anno della scomparsa dell'architetto.

Terminata la fase "edile" rimaneva aperta quella più strettamente artistica: si dovevano impreziosire le ampie pareti interne della Scuola. Per raggiungere l'obiettivo, si organizzò addirittura un concorso: Veronese, Salviati, Tintoretto e altri ancora furono invitati a presentare le proprie idee. Proprio l'ultimo, nell'ormai personale identificazione con l'attività artistica delle Scuole, offre in dono una tela con S.Rocco in gloria. Il concorso finisce lì: anzi, non comincia nemmeno. L'intero ciclo di opere viene commissionato al Tintoretto , il quale porta a termine molte dei suoi migliori capolavori e dando vita ad un ciclo di opere che lo hanno consacrato tra i più grandi dell'arte pittorica veneziana e mondiale.

Parimenti alle altre, agli inizi dell'800, la Scuola viene momentaneamente chiusa: tale soppressione dura ben poco vista la pressante richiesta di riapertura da parte dei cittadini veneziani. Si deve ad essi ed all'amore che verso la Scuola hanno da sempre provato se la maggior parte delle opere contenute nell'edificio non è andato disperso.